心身密码——安慰剂效应

 2016-09-26 周志远 裸猿的故事

摘要:安慰剂效应的发现和确认,推动了西方传统医学向现代医学演进,也是当今现代药物临床试验必须跨过的一道门槛。知晓此效应的中医支持者,强烈反对检验中药的安慰剂效应,所担心的正是害怕,绝大多数配方最终被证明并没有特异的治疗效果,所有治疗效果只不过是安慰剂效应和疾病自愈的加和。但西方传统医学正是经历自我否定后,保留下极少真正有用的治疗药物和方法后涅槃重生。鉴于,我们的传统和政治,要在短时间内对中医进行废医验药并不现实。虽然,有些人坚持,人有愚昧的权利。但笔者认为,尤其在医学实践领域,这不是伤害或看着人受伤害而心安的理由。面对当前的社会现实,笔者只能希望,有关部门着手制定,更加严苛的中成药标准,淘汰那些已被现代药学等相关学科确认致癌、强烈肝肾毒性的草本以及重金属及其化合物入药。给相信中医的大众,提供更加安全的中成药(安慰剂),是当前卫生部、药监局等有关部门的首要责任。

真假药物都对改善抑郁有效果

安慰剂(Placebo)词源

“To Cure Sometimes, To Relieve Often, To Comfort Always.”—— E.L.Trudeau (1848-1915)

“有时能治愈,常常是缓解,总是去安慰。”对于医学这个行当的临床实践,这句格言,常常被引用。即便人类最终能治愈所有疾病,但死亡恐怕仍然不可避免,那么这句话也就永不过时。但是医生要如何才能安慰病人?方法很多,但历史上第一个将安慰剂( placebo ),安慰疗法,引入医学实践的是18世纪的英国名医William Cullen(1710–1790),他彻底转换了placebo的词义,将它从一个宗教词汇转义为医学术语。如今,安慰剂一词已成为使用频率最高的医学词汇之一。

placebo 是一个拉丁词,本义是“I will please the Lord.”最初出现在用拉丁语翻译的希伯来文圣经中,是个宗教词汇。中世纪天主教的教堂中,将这个词用在葬礼上。到13世纪的时候,对逝者过度的吹捧和廉价奉承的葬礼悼词,引起广泛厌恶。人们使用‘sing placebos’,指代马屁精,从此这个词在世俗意义上成为一个贬义词汇。

医学史家对Cullen为何将这么一个贬义的词汇引入医学实践,总是要去寻找一个说得过去的理由。他们认为,由于Cullen本人相信所有疾病都可以看作某种神经紊乱。而医生应该扮演一个绅士般的倾听者,根据病人的情况,选择特定的药物治疗病人的紊乱,或者对那些无药可治必死无疑的患者,使用placebo,安抚他们的紊乱。在这种特定的情景下,placebo一词也就不再具有任何贬义。Cullen不仅是位名医,也是一位医学教育领域的名师,他的讲义影响了数千名医生,在英美都享有盛誉。在他现存的讲义上,Cullen两次明确地提到了安慰剂(placebo)。而在1785年再版的《New Medical Dictionary 》中,第一次正式将安慰剂(placebo)一词,收录进新医学词汇,并将其定义为无特定疗效的方法或药物。自此,安慰剂或安慰疗法正式进入医学领域,而只要我们依然是拥有强烈情感的物种,安慰剂效应必将与我们永远相随。

安慰剂效应(placebo effect)

将安慰剂(安慰疗法)正式引入医学实践的Cullen,可能万万想不到,安慰剂(或安慰疗法)在某种程度上而言,真的能治病!尤其是针对某些特定的疾病,安慰剂/疗法能够快速治愈或至少能极大地缓解病人的症状。这个神秘莫测的效应,被西方医生正式确认后,动摇了已传承数千年的西方传统医学的根基。在很长一段时间内,让西方传统医学的医生,成为治疗的虚无主义者。他们转换了自己的角色,成为安慰者,观察者、分析者和实验者。今天的医学史家,通常把1801年,内科医生海加思做的一个非常简单的临床试验,视作人类第一次瞥见强大的安慰剂效应。


可以治疗各种痛疼的神奇金属牵引器,其发明者号称其机制是通过引导走让人痛苦的电流起作用,它真的对缓解痛疼有效!

1801年,约翰·海加思(John Haygarth)开始思考当时的一种流行疗法。使用一根被称为引导器的金属棍,缓解患者的各种痛苦,据发明者声称这是因为金属棍能够将让人痛苦的神秘电流,引导走的缘故。而许多医生在临床实践中发现,它真的有效果。然而,海加思并不这么认为。他大概是第一个深入思考,治疗和疗效在时间上的关系,不代表真实因果关系的先驱。

One who is carried away by every wind of doctrine, and who recommends every new medicine which is in vogue, and becomes popular without considering the evidence and fair probability of efficacy, will frequently administer inert and sometimes injurious remedies to his patients.

Let their merit be impartially investigated, in order to support their fame, it it be well founded, or to correct the public opinion, if merely formed upon delusion.

然后他采用了盲法,来测试治疗的效果究竟是真的因为治疗本身引起的,还是其它什么因素。要理解有疗效不代表治疗本身真的有作用,这一点可真是不容易,尤其考虑到他所处的年代。

Prepare a pair of false, exactly to resemble the True Tractors. Let the secret remain inviolable, not only from the patient but from every other person. Let the efficacy of both be impartially tried.

他首先发现,金属棍和木棍,这两者缓解症状的效果没什么差别,但木棍无论如何在这种时候是不具有导电能力的。然后他使用了各种各样的东西,发现都很有止痛的效果。海加思由此认识到,患者的期待会对疾病产生神奇而强大的影响。同时,他指出如果不经过正确的实验设计,那么即便医生也会上当受骗,认为这种疗法是真正有效的,毕竟治疗的效果是如此的一目了然。

This method of discovering the truth, distinctly proves to what a surprising degree mere fancy deceived the patient himself.

If the experiment had been tried with metallick tractors only, they might and most probably have deceived even medical observers.

海加思可能没有意识到,他这个实验不仅仅将给当时流行的疗法当头一棒,将其从云端打入深渊,更重要的是他的实验设计思路,最终被医学界接纳慢慢成为主流。虽然他并没有在论文中明确提出安慰剂效应一词,但他指出过,庸医常常就是借助患者本人的渴望成功治疗疾病的。因此,今天的医学史家,通常会将这个词追溯到他头上。而在临床实验中使用安慰对照组和盲法,也拉开了传统医学向现代医学演变的序幕。

John Haygarth,现代医学的先驱

自海加思后,不到一个世纪内,欧美的医生们,慢慢发现,以往认为有确切治疗效果的药物或者方法,似乎和安慰剂以及安慰疗法,不相伯仲。这样的流言在医学界内部四处流传,让一些老权威发怒,也让一些年轻的医生产生了更加大逆不道的想法。有些胆大包天的医生,干脆放弃了一切治疗,仅对患者做基本的护理和心理安慰。他们诧异地发现,许多本来认为必死无疑地疾病,居然是可以自愈的。更让人惊诧地是,简单护理,不进行任何特殊的治疗,死亡率反而下降了。纸终究是包不住火的,总有人会站出来对皇帝的新衣大喝一声,压根不存在什么新衣!

1876年,哈佛教授爱德华· H·克拉克(Edward H. Clarke),出版了一本书——《美国百年医学:1776-1876》。书中系统总结了许多疾病自愈的研究,并明确指出,只护理不“瞎”治疗,患者通常更快恢复,或者死亡率下降。治疗的面纱就此被无情地撕破,这本书彻底摧毁了,一个不知流传了多少万年的信念。生了病就得进行某种治疗,无论是巫术还是药物。这个顽强的理念,终于被彻底打破,在很长一段时间内,西方的医生和患者已经习惯了,重护理轻治疗。西方的内科医生们不再谈论如何治疗病人。医生们开始转换身份,成为安慰者、观察者以及病理学家,将疾病仔细分类,统计死亡率,自愈需要的时间,研究患者的具体死因。据说,这段治疗的虚无时期,也是西方医学史上,医患关系的黄金时期,医生和患者的关系,是颇有人情味的帮助和安慰。当科学的其它分支慢慢发展到一定程度的时候,似乎一夜之间,真正有效的药物突然诞生了,在有了队友之后,西方的医生们获得了具有真正治病效果的能力!但要注意的是,没有对疾病的观察和分类的详细研究,就谈不上有效的治疗为何物。而与此同时,如果没有微生物致病学说的建立,就不可能想得到,可以使用抗生素来治疗细菌感染类疾病,而没有对疾病的详细研究,你就不会知道哪些疾病是因为细菌的感染所引发的,现代医学是一个复杂的系统工程,而且公平的说,不全是由医生们独立完成的。

经历过惨痛教训的西方医学界,在拥有有史以来最强悍的药物和治疗手段之后,欧美医学界对待治疗的态度依然是慎重的。以父母们最心忧难耐的小儿腹泻发烧这样的疾病为例,在欧美,医生会优先让家长,进行简单护理,注意观察,不会轻易进行任何治疗,除非真的需要。我们引进了现代医学的技术,但是看看医院里壮观的小儿集体输液的壮观景象(这不是用医院想赚钱就能解释的,一个愿打一个愿挨),你就明白我们离现代医学的理念,还有一段不小的距离。

微生物致病说的兴起,公共卫生的建立,在很大程度上提高了健康水平。犹如一场大戏,在临床治疗陷入最绝望地深渊时,生物医学的相关学科领域却在迅猛发展(生物化学、生理学、微生物及免疫学、病理学等,就是医学生学得最痛苦的医学基础课),以青霉素为代表的药物仿佛从天而降,它们里应外合地颠覆了传统医学,现代医学就此诞生!从此医学也像数学以及其它自然科学一样,可以跨越国家和文明的界限,成为一个统一的整体,至少对地球上的人类而言,是这样的。目前,以生物学为基础的现代医学迅猛发展,势不可挡,我们终于有一线微弱的希望,回答先祖们早在数千年前就提出的关于生和死的终极问题。

现代药物的研发已进入快车道,越来越多的疾病找到了真正有效的治疗方法。而专业的急剧分化和分工,让许多医生遗忘了安慰剂效应或者不知道它到底有多么强大。曾经亲历治疗的虚无主义到治疗的乐观主义大变革的托马斯·刘易斯(内科医生、病理学家,美国科学院院士),在他知名的小品文中说,由于过去的医学史过于黑暗,如今的医学教育倾向于忽略那段黑暗的历史,也是导致医学生们不把安慰剂效应当回事的原因之一。

但总有些人对这种神秘难测,捉摸不定的效应着迷。1985年,Beecher在多年研究的基础上,出版了一本书,《强大的安慰剂》。这本书推动了FDA做出规定:任何临床研究,在不违背伦理的情况下,一定要尽力排除安慰剂效应,以获得真实特定的疗效判断。现在,任何临床试验,如果安慰剂试验组没有出现相应的症状改善或“治愈”,多数情况下,会被行家认定是作弊(篡改数据以便让药物看起来有效)。或者,这意味着试验设计有重大缺陷,比如两组病人情况相差过大,一组身强力壮一组老弱病残。

现代医学飞速前进,医生和患者对治疗的信心达到史上空前的高度。研究者发现,这种社会环境,非但没有减弱安慰剂效应,反倒起到加成效果。当越来越多的临床研究者,饱尝安慰剂效应的威力后(大多数新药在临床三期实验的时候,被发现没有真实的治疗作用),其中一些干脆转向研究安慰剂效应本身。他们试图探索,隐藏在安慰剂效应背后的心理机制,以及患者的身心是如何相互交互的?简言之,心想为何就能事成。

要对安慰剂效应进行客观研究,并非易事。因为,患者一旦知晓他们吃的是安慰剂,这种强大的效应就会消失,并且这种效应的强度,明显地因人因病而异。研究中发现,医生的态度,负面的表情,语言表达等都会产生强烈的干扰。这倒是解释了,为何自古至今,从来不存在不自信的名医。这些早期的研究,虽然并没有让我们理解安慰剂效应的机制,但它们推动了双盲试验在临床研究中的广泛推广。如果医生知道病人吃的是安慰剂,就很容易露馅,妨碍安慰剂效应的出现,以至于得不到或严重干扰客观结果。更糟的是,还有可能出现反安慰剂效应,让病人的病情超乎寻常的恶化。为了尽可能屏蔽安慰剂效应,在临床试验中,不仅病人不能知道自己吃的是药还是安慰剂,一线医生也同样不能知道。

由于安慰剂效应涉及到主观认知和客观现实之间的复杂交互,同时普遍存在的投桃报李心理机制,让患者不由自主地“讨好”殷切的治疗者,给评价真实的安慰剂效应带来巨大障碍。但脑成像技术的出现,以及对痛觉生理机制的深入了解。正在帮助我们理解,安慰剂是如何引发真实地镇痛效果的。这涉及到大脑自身分泌地一系列内源镇痛物质,如内啡肽、强啡肽和脑啡肽等。同时,当前的初步研究也发现,在涉及到免疫系统和内分泌系统疾病(如糖尿病)时,安慰剂效应最弱。这或许就是中药治疗糖尿病,一定要掺入现代药物的原因吧。因为,对于糖尿病,安慰剂效应不好用。


2005年发表在Nature Reviews Neuroscience:Placebos and painkillers: is mind as real as matter?

图中显示了大脑不同脑区活动的增强和减弱,对理解大脑究竟如何感知和抑制痛疼有帮助

 

是否使用安慰剂,如何使用安慰剂,取决于特定国家或地区的医疗传统。或许,有一天在针对某些特定的疾病时,医学界会谨慎地再次推荐安慰剂治疗法,尤其在抑郁症治疗的初期。数年前,针对全美医生的一个调查显示,许多医生承认他们会对病人使用安慰剂,尤其是当他们怀疑患者是疑病症时,更是如此(通常是维生素片,下次你去医院,医生给你开这个,九成的可能是他觉得你没什么毛病。)。如果糖丸就能很好的缓解症状(患者自述的疼痛、疲惫等),那自然就不需要使用真实的药物。但这种做法,颇有争议,因为安慰剂效应对症状的掩盖,有可能耽误一些严重疾病的早期预兆。

一些研究者认为,每年药房出售的1/3药物,实际上可以使用糖丸安慰剂替代,这可以节省大笔医疗费用的同时让副作用降到最低。然而这其中蕴藏的风险以及伦理难题,恐怕永远也克服不了。在临床上推荐使用安慰剂,有一个跨不过去的伦理难题,在特定治疗而非实验的情况下,不告知病人服用的是安慰剂,就违背了病人的知情权。但是,安慰剂效应的微妙之处在于,病人必须相信自己服用的是有特别效果的药物,而不是糖丸!一旦病人知晓服用的是糖丸,那就不太可能出现治疗效果。这个悖论,让那些试图将安慰剂效应引入临床实践的研究者,找不到两全之法,即诚实还要保住安慰剂效应。

当今中国,恐怕是最有希望实现,依靠大规模安慰剂效应,节省医疗成本的国家。我们有大批真正的发自内心深处相信中药的医生和患者,国家只需给他们提供“特别的”安全无毒的中成药糖丸就行,当然要有中药的味道。美剧《豪斯医生》的爱好者,或许记得,剧中那位傲慢自大混账腹黑的豪斯医生,特别不愿意坐门诊。他认为只需要派一个猴子去,拿着一瓶解热镇痛药就足以治疗大多数门诊患者了。虽然,这部美剧存在非要将小病搞得很复杂的噱头,不过,对于非医学专业的大众而言,也可以算是一个基础医学理念和医学伦理(这是重点)入门的好剧。推荐1-3季。

附:双盲法

让我们先从历史上,一个著名的单盲试验开始吧。

1863年,法国皇帝的副官法威,向拿破仑三世建议,任命巴斯德研究葡萄酒何以变质,这一严峻问题几乎把法国葡萄酒的外贸市场摧毁。经数年研究,巴斯德拿出了解决方案,在隔绝空气的情况下,将葡萄酒在60~100摄氏度之间加热片刻,这就是大名鼎鼎的巴氏消毒法的来源,其应用范围已进入牛奶和啤酒领域。但当时,许多人担心,这会破坏法国葡萄酒独特的口味。酒商、记者、议员等是反对的主力,于是巴斯德组织了数次单盲品尝会。显然,为了避免本就强烈存在的先入之见,品尝者不能知道他所品尝的葡萄酒是否经加热处理,但巴斯德知道每个样品是否经加热处理。品尝者们发现自己无法区别加热和未加热的葡萄酒,于是异议消失。巴斯德又一次说服了大多数人。

在临床实践中,许多实验需要漫长的时间。研究者发现,和患者直接接触的医生们,如果知道谁服用的是真正的药物,就会不由自主地,将更多的注意力投射到这些患者身上。由此导致更强的安慰剂效应,并引发更多的投桃报李这种礼尚往来效果。所以,为了得到真实而特异地治疗效果,与病人直接接触的医生也不能知道,患者服用的到底是真实的药物还是安慰剂。这种实验方法就被称为双盲。进一步的,所有数据在分析时,分析员也不知道两组病人的服药情况,直到结果揭晓。这是为了避免,分析员在选择分析方法,或剔除一些明显不正常的数据时,做不到客观性。

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